Setelah Zainuddin dan Hayati sama-sama mulai jatuh cinta, Zainuddin memutuskan pindah ke Padang Panjang karena mamak Hayati memintanya untuk keluar dari Batipuh. Sebelum berpisah, Hayati sempat berjanji kepada Zainuddin untuk selalu setia. Sewaktu Hayati berkunjung ke Padang Panjang karena hendak menjumpai Zainuddin, Hayati sempat menginap di rumah sahabatnya, Khadijah. Namun, sekembali dari Padang Panjang, Hayati dihadapkan oleh permintaan keluarganya yang telah sepakat untuk menerima pinangan Azis, kakak Khadijah; Aziz, yang murni keturunan Minang dan berasal dari keluarga terpandang, lebih disukai keluarga Hayati daripada Zainuddin. Meskipun masih mencintai Zainuddin, Hayati akhirnya terpaksa menerima dinikahkan dengan Aziz.
Mengetahui Hayati telah menikah dan mengkhianati janjinya, Zainuddin yang sempat berputus asa pergi ke Jawa bersama temannya, Muluk, tinggal pertama kali di Batavia sebelum akhirnya pindah ke Surabaya. Di perantauan, Zainuddin menjadi penulis yang terkenal.
Pada saat yang sama, Aziz juga pindah ke Surabaya bersama Hayati karena alasan pekerjaan, tetapi rumah tangga mereka akhirnya menjadi berantakan. Setelah Aziz dipecat, mereka menumpang ke rumah Zainuddin, tetapi Aziz lalu bunuh diri dan dalam sepucuk surat ia berpesan agar Zainuddin menjaga Hayati.
Namun, Zainuddin tidak memaafkan kesalahan Hayati. Hayati akhirnya disuruh pulang ke Batipuh dengan menaiki kapal van der Wijck.
Di tengah-tengah perjalanan, kapal yang dinaiki Hayati tenggelam, dan setelah Zainuddin mendengar berita itu ia langsung menuju sebuah rumah sakit di Tuban. Sebelum kapal tenggelam, Muluk yang menyesali sikap Zainuddin memberi tahu Zainuddin bahwa Hayati sebetulnya masih mencintainya. Namun, tidak lama setelah Zainuddin datang, Hayati meninggal. Sepeninggal Hayati, Zainuddin menjadi sakit-sakitan sampai akhirnya meninggal. Jasadnya dimakamkan di dekat pusara Hayati.
•Kritikan Buya Hamka Dalam Novel Ini
Tenggelamnya Kapal van der Wijck ditulis untuk mengkritik beberapa tradisi dalam adat Minang yang berlaku saat itu, seperti perlakuan terhadap orang berketurunan blasteran dan peran perempuan dalam masyarakat. Hal tersebut dimunculkan dengan usaha Hayati menjadi istri yang sempurna biarpun Aziz tidak menghargainya.
Melalui Tenggelamnya Kapal van der Wijck, Hamka mengobarkan semangat persatuan dan kesatuan bangsa demi tercapainya kemerdekaan dengan tidak melebarkan perbedaan antar suku dan budaya.
Hamka melalui simbol Zainuddin mempertanyakan ketimpangan adat Minangkabau yang menganut sistem matrilineal. Meskipun seorang anak berayah orang Minangkabau, jika suku ibunya bukan Minangkabau, maka ia adalah orang lain. Selain itu, Hamka mengkritik adat Minangkabau yang tidak memberikan tempat pada laki-laki dalam struktur keluarga. Adat Minangkabau yang menempatkan perempuan sebagai pewaris harta dalam keturunannya membuat laki-laki termarginalkan. Hamka menulis, sangatlah malang bagi seorang laki-laki jika tidak mempunyai saudara perempuan karena membuat harta warisan kedua orangtuanya akan diurus oleh mamak, saudara laki-laki dari keluarga ibu.
Hayati mewakili potret perempuan Minangkabau yang harus tunduk pada stuktur adat, meskipun harus berjuang keras melawan keinginannya sendiri. Aziz adalah simbol kewibawaan tetapi berperilaku buruk. Keluarga Hayati menerima lamaran Aziz untuk meminang Hayati dan menolak lamaran Zainuddin karena Zainuddin dianggap tidak punya adat dan suku, meskipun memiliki perilaku yang baik. (PF)